EGF receptor signaling blocks aryl hydrocarbon receptor-mediated transcription and cell differentiation in human epidermal keratinocytes

Sutter HC, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:4266-71.

【要旨】
転写因子であるaryl hydrocarbon receptor (AhR) はダイオキシンに結合すると、核内へ移行しAhR nuclear translocator (ARNT)と複合体を形成する。AhR-Arnt複合体は遺伝子のxenobiotic response element (XRE)と呼ばれる領域に結合し，cytochrome P450 1A1 (CYP1A1)などの薬物代謝酵素の転写を活性化する。AhRは生体に広く分布しダイオキシンの毒性を仲介するが、表皮ではケラチノサイトの分化を障害することで，角化異常を引き起こすことが知られており，塩素痤瘡形成のメカニズムの一つと考えられている。
著者らはepidermal growth factor (EGF)がダイオキシン（2,3,7,8-TCDD）によって誘導されるCYP1A1の活性化を抑制することを示した。EGFはAhR-ARNT複合体の共刺激分子であるp300を抑制することで、AhR-ARNT複合体の転写活性を阻害したと考えられた。さらにTCDDが培養ケラチノサイトのフィラグリンの過剰発現、cornified envelope(周辺帯)の過剰産生を誘導し、この角化異常がEGFによって阻害されることを示した。またこのEGFの作用は，EGF受容体の阻害剤であるPD153035によって抑制された。この結果からAhRシグナルがEGF受容体経路により制御されていることが示された。

2009年6月30日　内　博史