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Evidence for New Light-independent Pathways for Generation of the Endogenous Aryl Hydrocarbon Receptor Agonist FICZ

Smirnova A, et al. Chem Res Toxicol, 2016 Jan 19;29(1):75-86

 FICZはUVBや可視光線刺激でトリプトファンから生成される代謝産物で、AhRの強力な内因性リガンドである。しかし、FICZの生成経路についての詳細は分かっていない。I3P、トリプタミン(TRA)、I3AはいずれもFICZの前駆体であることが分かっており、今回筆者らは、より安定性の高いトリプトファン、I3P、TRAを用いて、光刺激によらないFICZの生成経路について検証した。
 まず、TRAがMAOにより脱アミノ化され、I3A、ついでFICZ、CICZが生成されることが確認された。トリプトファンから紫外線や可視光線刺激によりFICZが生成される過程にはH2O2が必要であったが、光刺激がなくてもH2O2*があればFICZが生成されることが初めて明らかになった。また、I3PからFICZが生成される過程で生成されるインドール誘導体の中にはCYPの活性を抑制する化合物があり、I3PはFICZの前駆体であると同時に、FICZ自体を代謝してしまうCYPの活性を抑制することでもFICZの作用を増強していることが分かった。最後に、I3Pに強力な酸化剤であるDDQを加えると脱水素化、酸化的カップリング反応がおこり、最終的にFICZ、CICZが生成することが確認された。
 以上より、光刺激によらないFICZの生成経路にはH2O2が不可欠であることを見出した。

Keywords:
TRA: トリプタミン。インドール誘導体でトリプトファンが脱炭酸した構造。TRAがMAOで酸化的脱アミノ化されるとI3Pが生成される。その過程でH2O2も産生する。I3Pの脱炭酸化でI3Aが生成される。
MAO: モノアミン酸化酵素。モノアミン神経伝達物質の酸化を促進させる酵素群の総称。ヒトでは、MAO-A及び-Bの2種類が存在する。
CICZ: FICZが酸化され生成される。
H2O2: 過酸化水素。活性酸素の一種で強力な酸化剤。
Catalase:H2O2を水と酸素にする触媒。

清松 真理 2016/2/22

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